John Rambo trở lại Thái Lan từ Chiến tranh Afghanistan trong phần phim trước, anh sống bằng nghề bán rắn độc và lái thuyền máy đưa khách qua sông hằng ngày. Vùng của Rambo sống rất gần biên giới Miến Điện, quân đội chính phủ Miến Điện thường hay đi tàn sát những người dân tộc thiểu số Karen và chúng cũng không tha cho trẻ em và súc vật.

Một ngày kia, có một nhóm người truyền giáo nhờ Rambo chở đến vùng biên giới để cứu trợ dân Karen. Lúc đầu Rambo có từ chối nhưng cô gái Sarah Miller đã thuyết phục anh đồng ý. Trên đường đi, thuyền của Rambo bị hải tặc chặn đường cướp bóc, Rambo liền lấy súng lục M1911 ra bắn chết bọn chúng. Hành động của Rambo khiến người đàn ông tên Michael Burnett cảm thấy khó chịu. Sau khi đưa những người truyền giáo đến nơi, Rambo quay về khúc sông cũ rồi lấy xăng đốt cháy chiếc thuyền hải tặc cũng như xác chết bọn hải tặc.

Nhóm truyền giáo vào ngôi làng Karen chưa được bao lâu thì quân Miến Điện tấn công vào, giết nhiều người và thiêu rụi ngôi làng. Thiếu tá Tint - chỉ huy quân Miến Điện - ra lệnh bắt sống Burnett, Sarah cùng vài người dân khác. Mười ngày trôi qua mà không thấy nhóm truyền giáo trở về, cha xứ của họ đến chỗ Rambo rồi nhờ anh chở năm người lính đánh thuê đi tìm nhóm truyền giáo. Năm người lính đánh thuê đó là Lewis, Reese, Diaz, En-joo và School Boy. Rambo được phân công ở lại thuyền nhưng vẫn lấy cung tên tiêu diệt vài tên lính Miến Điện giúp nhóm lính đánh thuê. Lewis sau đó chấp nhận cho Rambo tham gia nhiệm vụ giải cứu.

Khi đến doanh trại Miến Điện thì trời đã tối, cả nhóm chờ School Boy bắn tỉa bọn lính gác rồi mới lẻn vào giải cứu Burnett, Sarah và dân Karen. Sáng sớm, Thiếu tá Tint dẫn hơn 100 lính đuổi theo nhóm của Rambo. Một lượng lớn lính Miến Điện bị chết bởi quả mìn M18A1 Claymore của Rambo cài vào quả bom động đất cũ trong rừng. Lewis cùng vài người khác vừa ra đến bờ sông thì bị quân Miến Điện bắt trong khi Rambo, School Boy và Sarah vẫn chưa bị phát hiện.

Rambo nhảy lên một chiếc xe jeep rồi dùng súng máy Browning M2 trên xe nã đạn dữ dội vào quân Miến Điện đúng lúc chúng định xử tử nhóm của Lewis. Reese, Diaz, En-joo và Lewis cũng nhặt súng bắn hỗ trợ Rambo. Trong lúc đang giao chiến ác liệt với bất lợi nghiêng về phe Rambo do thua kém về số lượng thì quân du kích Karen đã đến cứu họ. Chỉ trong phút chốc, quân Miến Điện bị tiêu diệt gần hết, Thiếu tá Tint bị Rambo giết bằng dao rựa. Rambo đứng nhìn những người bạn một lúc rồi bỏ đi. Bộ phim kết thúc với cảnh Rambo trở về Mỹ, anh đi bộ trên con đường ở Bowie, tiểu bang Arizona.